数着那废花一朵朵

Ann Surg 2009;249: 799    DOI: 10.1097/SLA.0b013e3181a38eb5
在谈肝癌色变的年代里，意识到小肝癌（早期肝癌、亚临床肝癌，最大径不大于5cm）的存在是个了不起的理论发现并具有高度的应用价值。因为小肝癌的预后要好的多，目前据国内多个中心的报道，其术后5年生存率可达50%以上。但是对于这部分的患者，不是手术完了就完事了，因为他们不是均质的，还是存在一些不同的。约翰·霍普金斯医院的几个同仁的这篇文章探索的就是这个事。
其实早期肝癌并不完全等同于小肝癌，需要加几个定语。早期肝癌需要定义成：无淋巴结侵犯（其实这也是一种转移）、无转移、无大体癌栓的小肝癌。本文的分析是基于SEER数据库中的788名这样的患者，分析获得的不良预后的主要指标包括：肿瘤最大径大于2cm（HR=1.51）、多发肿瘤（HR=1.51）、血管侵犯（HR=1.44）。跟常规的折腾方法一样，将这3个危险因素，分别赋予1分，从而来个危险度累加评分，0分、1分和2分及以上患者的中位生存时间分别为70、52和24个月，5年生存率分别为55%、42%和29%。
看了一下，这个研究的人群组成，亚太地区人口占33%，再看看病因为乙肝的比例。。。可恶。。。居然没有提供，我估计不会很多，20%以下吧。看来，这个分层标准并不一定适合咱国家的特殊国情。此外，值得一提的是，以2cm来分界肿瘤的最大径，还是具有普适价值的，日本的LCSGJ分期也是以不小于2cm作为T分期评价的一个因素（见另一篇Ann Surg 2007;245: 909）。

Gastroenterology. 2009 Jun 12 (ePub, PMID: 19524573).    DOI: 10.1053/j.gastro.2009.06.003
刚开始看到这篇文章的时候，曾经表示了小小的不屑，并且把文章发给了我老板，成功的暴露了我的肤浅与草率。从标题看，说的事情的确很简单，而且国内一直把“微血管癌栓”作为一个病理学诊断指标来分级肝癌的恶性程度和患者的预后。但这篇来自西奈山肝癌研究组的报道是对微血管研究的一个深入。从我的资历出发，我想破了头也不会想到，这玩意儿还能进一步分型，但是作者做到了，他们是这么分的：以癌栓所累及的血管类型，分出有平滑肌的血管（HE染色就可以判定，可以使用α-SMA染色进一步确认）；以癌栓距离主瘤的距离，分出累及肿瘤边缘1cm以上的癌栓。这两种类型的癌栓均为复发的高发因素，HR分别为1.8和2.1，前者还是术后死亡的高发因素，HR=2.2。与此同时，癌栓累及血管的最大直径和累及的血管数目这两个指标，在多因素分析中显得并不那么重要。
到了这里，作者来劲了，根据这两个特征，把微血管癌栓来了个分层，连同大体癌栓和无癌栓分了三级：
Class A 无癌栓
Class B 微血管癌栓（把“累及有平滑肌的血管”和“癌栓距离主瘤边缘1cm以上”作为两个风险因素）
B1 无风险因素
B2 有1个风险因素
B3 有两个风险因素
Class C 大体癌栓
对手术患者的危险度分层的重要性是不言而喻的，比如选择高危患者接受额外的辅助治疗，以降低复发风险；在辅助治疗的临床试验设置中，还可以帮助分层，增加对照组和治疗组间的可比性。详细的价值和意义揭示可以参考一篇同期述评（DOI: 10.1053/j.gastro.2009.07.033）。
 

Cancer 2009;115:428      DOI: 10.1002/cncr.24029
一篇优秀的II期临床试验可以给我们提供很多信息，这一个应该算是。在sorafenib的III期临床试验的结果已经分别发在NEJM（欧美患者为主）和Lancet Oncol（亚太地区患者）之后，再发表这个药物的II期临床实验结果就显得不那么重要了。但这个约定俗成的经验不适用于这篇Cancer，尽管这个ACS的会刊的IF看起来并不太重要。
Sorafenib的III期临床实验的结果，在其中有肝外转移（主要是肺转移）的亚组的结果一直让我耿耿于怀，无论在NEJM上的那个还是在Lancet Oncol上的那篇，药物在这个亚组上都没有显示出降低的死亡危险度。尽管有下降的趋势，HR分别为0.85和0.82，但是置信区间非常的大。两个亚组的患者总数并不少，分别为309和155，但是均为出现统计学差异，为此，我曾经用土办法做过简单的meta分析，但是遗憾的是，一样没有阳性结果。现在这篇Cancer告诉我，这部分患者的确收益较少，而评价的终点是CR+PR+SD。
回到抗血管生成治疗本身上来。除了在肾细胞癌和肝细胞癌上，在小细胞肺癌、结肠癌等，抗血管生成治疗均是以与化疗药物联用的形式出现的，这就意味了，单用可能尝试过，但是没有临床可接受的意义。因此，我的感觉是，肝癌一旦发生了肝外转移，我们不应当把它看做是一个肝癌来治。如果转移到肺，还是把它看成是一个具有肝癌特征的肺癌也许会有益。

Gastroenterology 2009;136:138   DOI: 10.1053/j.gastro.2008.09.014
来自小剂量干扰素维持治疗的临床研究，不过中位随访延长至4.6年。严格的讲，这些患者不能算是慢性丙肝患者的全部，而是前期对派罗欣（小剂量干扰素）和利巴韦林治疗无反应的肝纤维化或肝硬化患者，这些特性在另一篇博文中有简单的叙述，在此不再描述。长期随访，在肝癌发生率方面，依然见不到半量派罗欣维持三年半的益处，发生率分别为5.4%和5.0%。
主要是其他结果，肝癌发生的危险因素包括：肝硬化（每年的发生率为1.4，而肝纤维化患者为0.8%），单因素分析的结果就不呈现了，把多因素分析筛出来的危险因素用一个模型来评分。分数=年龄×0.049+黑种人×0.712+碱性磷酸酶×0.006+食管静脉曲张×0.777+曾是烟民×0.749－血小板数目×0.011。其中食管静脉曲张和血小板计数的重要性尤为引人关注。如果你要关注，请查阅全文。
对我而言，引出了两个问题。一个是连续变量（如年龄、血小板计数）怎么纳入Cox模型计算HR；另一个就是最后这个模型怎么建立，应该不难，不过自己没有动手做过。

Lancet 2009;373:614   DOI: 10.1016/S0140-6736(09)60381-0
作为Lancet 03一文的更新。
流行病学上，与肥胖和糖尿病相关的代谢综合征被纳为HCC的一个危险因素。病毒性肝炎方面，特殊基因型的HBV和HCV感染被认为有更高的HCC罹患风险。而IL-6信号转导在HCC发病性别上的不均中的作用受到关注。
筛查和诊断：AFP作为筛查和诊断的价值逐渐丧失，被影像学方法取代，前者已经被超声取代，后者则有更高分辨率的影像学方法，如增强CT/MRI等革命。
其他的重要进展，如sorafenib在晚期肝癌上研究的突破性疗效被肯定等等，就不啰嗦了。

NEJM 2009;359:2429   DOI:  10.1056/NEJMoa0707615
这个随机对照试验一个涉及1050名慢性丙肝和晚期硬化患者，这些患者前期对派罗欣（Pegasys，长效干扰素）和利巴韦林治疗均无反应。这个研究的目的在于，对于这种特殊类型的患者，是否有必要尝试一下小剂量的派罗欣的长期（长达3.5年）维持治疗。研究的主要终点是肝病进展，包括死亡、罹患肝癌、肝脏失代偿和肝硬化评分上升超过2。尽管小剂量维持治疗可以降低患者血清转氨酶、HCV RNA滴度和肝脏的炎症坏死评分，但是并不能延缓肝病进展（HR=1.01，P=0.90），而副作用与对照组也是相当的（38.6% vs 31.8%，P=0.07）。让人失望的一个结果。
再来关注进展成肝癌的发病率，这组患者肝癌发生率为2.57%，硬化组和纤维化组肝癌发生率分别为3.27%和2.09%。在肝硬化的亚组，小剂量维持也不能降低肝癌发生率，分别为4/208和10/220，卡方检验P=0.127。小剂量干扰素长期使用的抗血管生成作用、免疫调节、抗肿瘤作用哪儿去了？

Gut 2009;58:839    DOI: 10.1136/gut.2008.164053
事情远比标题复杂的多，请听我慢慢解释。来自日本东京大学的一个研究。饮酒是脂肪肝重要（不是主要）的发病因素，但一部分脂肪肝病人没有饮酒，故而称为非酒精性脂肪肝（NASH）。在病毒性肝炎不流行的地区，脂肪肝是一个重要的危险因素。本研究纳入的肝癌患者，既没有感染乙肝和丙肝病毒，也没有饮酒史（每天饮酒量大于20g酒精）。这些患者接受的根治性治疗都是经皮射频（微创治疗在日本用的很广泛）。用CT来测量几个跟肥胖的参数，在脐水平上分别测量腰围、皮下脂肪面积和内脏脂肪面积。然后就是套路上生存分析了。发现只有内脏脂肪面积是这种类型患者的治疗后复发的独立危险因素（每增加10平方厘米，危险度增加0.08）。而腰围的粗细和皮下脂肪的多少与复发没有明显的关系。
点评：这个定量“腹型肥胖”的方法第一次听说，要是给我定量一下，嘿嘿。。。我想就没有那个必要了吧。

Lancet Oncol, online July 7, 2009   DOI: 10.1016/S1470-2045(09)70171-8
继上次Zhu AX等人在JCO上发表的苏尼替尼（Sutent，sunitinib）在不能切除的肝癌上的II期临床试验以来，这是又一个。这次是法国和亚洲的7个中心倒腾出来的，值得注意的是，亚洲的中心仅仅是台湾和韩国，没有咱们天朝。当然这个不是主要差别，差别在于JCO的那个使用的是37.5mg/d的剂量，这次的剂量时50mg，大了1/3。结果也是大不同，简言之就是副作用太大，提前结束，受试患者为37名，其中有3名患者的死亡被认为是治疗引起的。与此同时，疗效也一般，以RECIST作为评价标准，只有1名患者有部分反应（PR）。
本研究也测定了一些与sunitinib药理相关的血浆细胞因子。治疗一个周期后sVEGFA上升至用药前的3倍以上，sVEGFR2和sVEGFR3、sKIT都不同程度的下降。有趣的发现在于VEGFC——一个与淋巴管生成相关的生长因子：这个东西的基础水平与肿瘤进展相关，稳定的患者平均VEGFC水平显著高于肿瘤有进展的患者；而且VEGFC水平较高的患者，TTP和总体生存均优于VEGFC水平较低的患者。我又在费解了：血浆VEGFC的浓度跟苏尼替尼的治疗反应/患者预后有啥关系？
综合而言，50mg的剂量显然太大，JCO的II期就没这么多副作用（公平点讲，因为是单臂的临床试验，这些所谓的“副作用”可能是晚期肝癌患者的本来表现，而与治疗无关，没有对照组，故无从判断），现在跟索拉非尼（sorafenib）头对头的一个临床试验使用的剂量是37.5mg，跟JCO的剂量一样，但疗程是连续治疗，无洗脱期（这两个II期试验均为治疗4周，休息2周）。小小的期待一下这个头对头的III期临床试验的结果。这个III期的规模空前，有兴趣的可以去Clinicaltrials网站上去看看（NCT00699374）。

@J Clin Oncol 2009, DOI: 10.1200/JCO.2008.20.9908
苏尼替尼（sunitinib）的又一个II期临床试验（以下简称“II期”）结果出来了，为什么是“又”呢？因为2007年ASCO年会上Faivre SJ等已经发表过一些sunitinib的II期临床试验结果。5月26日JCO上在线正式发表了美国麻省总医院Andrew X Zhu等的试验结果。先沾点仙气，跟Zhu AX套点近乎，我跟他有过一面之缘，曾经来我们所里开过讲座，我负责跑腿到酒店去接他的，嘿嘿，再透露一下，他的黑莓貌似是7290的，真落后。。。我当时用的是巨大屏幕的7730，嘿嘿。得瑟完毕，回到这篇研究报道。
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II期的研究对象是病人，具体到本试验的对象是34个晚期肝癌病人（85%是BCLC C期的，剩下的是B期的）。没有限制特定分期的病人进行试验，故而限制了历史对照的使用；II期原则上是不设对照组的，又没有按照Llovet等人鼓吹II期试验也要设置个对照组（10.1200/JCO.2008.19.1973），因此疗效是很难评估。因此，我也觉得，疗效评估是不可靠的——当然，这些不是II期的主要目的，安全性评估才是主要的，但是这又不是我关注的重点。
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为什么说不仅仅是一个II期临床试验呢？
首先，Senior author（等同于PI？）里有了Jain RK的影子，这个东西就变得好玩了，使用影像学方法评估疗效就成了标配。这位提出并大力提倡“血管正常化”的大牛，非常善于使用影像学，尤其是磁共振的方法监测抗血管生成疗效，于是DCE-MRI纳入了本研究，选择了Ktrans和Kep两个反应血管通透性的参数来评估治疗反应。有意义的发现在于：两个疗程后进展减缓（以RECIST标准来评估）的患者血管通透性下降显著。
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其次是测定了外周血的一组指标的有意义的发现。作者测定了治疗前后多个时间点的血浆细胞因子，不出所望，血浆VEGF、PlGF治疗后上升（2007年Kerbel等在动物实验上[10.1073/pnas.0708148104]就有这个发现），sVEGFR2/3、CPC治疗后下降。有意义和有趣的发现主要集中于IL-6、SDF-1α和c-KIT，尤其是IL-6，这东西无论是基础水平，还是治疗一个疗程后或治疗结束时的变化都与肿瘤进展和患者的生存是相关的：IL-6越高的患者，或者治疗过程中下降较少的患者，预后较差。SDF-1α和c-KIT也有类似的重要性，不过较弱。问题来了，抗血管生成关这些炎症/趋化因子什么事情？SDF-1α跟血管生成的关系，我能理解，这东西是趋化内皮祖细胞（CPC/EPC）的主要细胞因子，但IL-6在肝癌的发生上的确火的不得了，但跟肝癌的进展有个啥关系？

DOI: 10.1053/j.gastro.2009.01.053 Gastroenterology 2009;136:1601–1608
近年来HCC在美国的发病率上升，与此同时随着生活水平的提高，调血脂药物的使用越来越广泛，其中他汀类药物在其中承担了主要角色。这个来自美国的研究涉及了许多我不懂的研究和统计方法，这里只能简单的陈述一下结果，那就是他汀类药物的使用可以显著的降低糖尿病患者的HCC发病风险，在无肝病史的患者，OR为0.63（95%CI: 0.50-0.78），如果算上所有病人，对这个数据不做修正，OR则为0.46。他汀药物通过调节血脂而降低肝脏的脂肪淤积，从而减少肝脏炎症，减少HCC的发生还是其他机制我也懒得去看前沿和讨论了，因为我太困了。
一篇老的短文作为延伸阅读：[推荐阅读]他汀类：维生素D的类似物？
此外，值得一提的是，学校购买的SD库权限扩充，Gastroenterology可以拿到全文了（设置好代理后，点这里）。